Los genes multiplican los efectos del alcohol sobre el feto

La secuenciación del genoma humano ha sido uno de los retos más recientes a los que se ha enfrentado la ciencia. En julio de 2016, el Proyecto Genoma Humano, financiado por el Gobierno de Estados Unidos desde la década de los 90 del siglo pasado, completó la secuencia del mismo aunque se desconoce el papel que juegan la mayoría de los (entre 22.500 y 25.000) genes que la componen.

En cada uno de esos genes se encuentra recogida la información necesaria para la síntesis de una o varias proteínas y vale recordar que el genoma de cada persona es único porque, incluso en el caso de los gemelos idénticos y los organismos clonados, a día de hoy se sabe que determinados factores ambientales pueden producir modificaciones en el genoma a lo largo de la vida por lo que, aunque en el momento del nacimiento compartiesen ADN, con el paso del tiempo se van diferenciando levemente.

Ahora bien, dado que el genoma es único en cada individuo, el hecho de que se haya podido secuenciar se debe a que como resultado del proyecto genoma humano se creó una secuencia de referencia que no es ni la original, ni la más común a todos los individuos del planeta, sino simplemente un punto de inicio a partir del cual poder llevar a cabo comparaciones de secuencias de ADN.

Yendo un paso más allá, científicos de todo el mundo se coordinaron a través de un consorcio internacional con el objetivo de crear una representación fiable de la distinta variación genética que puede describirse entre los seres humanos. El proyecto, bautizado como 'Mil Genomas', tenía el objetivo de secuenciar el genoma de 250 individuos genéticamente originarios de los continentes europeo, africano, asiático y americano.

Los resultados del trabajo fueron publicados en 2016 y en ellos se describía el genoma completo de individuos de los cuatro continentes, algo que resulta de gran utilidad para todos los científicos que actualmente trabajan en genética humana, tanto para diseñar sus estudios como para complementar y comparar sus resultados.

Porque, de cada gen, los humanos tenemos generalmente dos copias, una heredada de cada progenitor. Un estudio científico, publicado en la revista 'Nature', determinó que existen cerca de 2.900 genes (más del 10% de los genes del genoma humano) que pueden sufrir variaciones en el número de copias (CNV) de unas regiones determinadas. Estos segmentos del genoma están formados por unos 1.000 pares de bases cada uno.

Es decir, se sabe que cada persona posee 'per sé' una enorme cantidad de variaciones genéticas con respecto a la secuencia de referencia, aunque esto no tiene por qué verse reflejado en forma de enfermedad, malformaciones u otros problemas que pudieran dificultar el día a día de un portador. Es más, algunas de esas mutaciones pueden incluso tener efectos positivos, como por ejemplo en el caso de algunas personas que tienen una mutación genética que desactiva sus copias de la proteína CCR5 usada por el virus del VIH como 'puerta' de entrada a una célula humana. Por lo tanto, si una persona no tiene CCR5, el VIH no puede penetrar en su célula y la persona tiene muy pocas posibilidades de enfermarse de sida. O también el caso de algunas personas que tienen una mutación en el gen SOST (que controla la proteína esclerostina, responsable de la regulación del crecimiento óseo) y donde muchos creen que se esconde el secreto del tratamiento de la osteoporosis dado que esa mutación del gen permite aumentar la masa ósea a lo largo de la vida y no perderla.

Cabe señalar que el hecho de que una persona cuente con una mutación genética en alguno de sus 25.000 genes no tiene por qué tener implicaciones patológicas. De hecho, cada uno de nosotros presenta una media de 230.000 variantes genéticas en su exoma (solo las regiones codificantes de los 25.000 genes). La expresión del gen, un proceso que da lugar a las proteínas y que depende de la interacción entre genes y otros factores del ambiente, el tipo de alteración y su efecto en la función de la proteína o ARN que codifica es lo que define el posible papel patogénico. De hecho, son escasas las alteraciones que inequívocamente conducen a una patología, y muchas las que solo incrementan el riesgo de sufrir enfermedades. De esta forma, la tendencia genética al desarrollo de determinadas enfermedades por contar en su ADN con algunas variantes génicas potencialmente peligrosas depende de otros factores, genéticos o ambientales como el consumo de tóxicos, un estilo de vida poco saludable o el estrés, entre otros.

En la Región de Murcia, la investigadora postdoctoral María Eugenia de la Morena, integrada en el grupo de Hemostasia y Trombosis de la Universidad de Murcia que dirige Vicente Vicente García y que pertenece a la Red de Enfermedades Raras (Ciberer) del Instituto de Salud Carlos III, se encontró con un suceso que llamó su atención: «Al analizar las proteínas de algunos pacientes adultos que estaban ingresados por un problema trombofílico transitorio (deficiencia de un anticoagulante) se comprobó que era consecuencia del consumo de alcohol en portadores de una alteración genética». Este resultado planteó una nueva hipótesis: esta misma combinación también podría jugar un papel destacado en el denominado síndrome alcohólico fetal, un grave desorden que afecta a niños cuyas madres han consumido alcohol durante el embarazo. Se planteaba la forma de explicar por qué de un grupo de niños en los que todos habían estado expuestos a alcohol durante su desarrollo embrionario, unos desarrollaban síndrome alcohólico fetal y otros no.

Con esa idea sobre la mesa se pusieron a trabajar en un estudio multicéntrico y multidisciplinar, en colaboración con el grupo de la doctora Encarna Guillén,de la Unidad de Genética Médica del Hospital Virgen de la Arrixaca, y grupos del Hospital Clinic y Sant Pau de Barcelona. Los resultados de este trabajo, recientemente publicados y destacados con comentario editorial en una de las revistas más prestigiosas de pediatría ('Pediatric Research'), muestran resultados muy prometedores que ponen de manifiesto los efectos que factores externos, como el alcohol, pueden tener sobre el genoma.

Durante la investigación, que les llevó a realizar un estudio de secuenciación masiva de 74 genes implicados en glicosilación, se estudió a un grupo de niños expuesto a alcohol durante el embarazo que había desarrollado el síndrome alcohólico fetal y otro grupo control de niños que, habiendo estado expuestos a alcohol, no lo habían desarrollado. «El resultado -explica María Eugenia de la Morena- fue que en el grupo que desarrolló la enfermedad había más mutaciones patogénicas en esos genes que en los que no la desarrollaron. Es decir, el cóctel entre el alcohol y la alteración genética explicaba por qué unos niños sí habían desarrollado el síndrome y otros no».

En definitiva, se demostró una relación directa entre la ingesta de alcohol y el hecho de que los genes relacionados con glicosilación presentaran variaciones genéticas patogénicas en aquellos niños que los tenían, dando lugar a un síndrome alcohólico fetal, con consecuencias como problemas motores, retraso mental, etc.

¿Pero por qué la glicosilación está implicada en esta patología? Como explica Javier Corral, investigador principal del proyecto, «la glicosilación es un proceso por el cual se adhieren carbohidratos a las proteínas y actúan como barrera protectora, por lo que el trastorno de glicosilación proteica hace que las proteínas queden desprotegidas».

Comprobar que las proteínas de algunos pacientes adultos, con un episodio de trombosis tras haber consumido alcohol, eran similares a las de quienes padecen un trastorno de glicosilación congénito; y que los niños con síndrome alcohólico fetal, asociado a la ingesta de alcohol por la madre durante el embarazo, tienen características clínicas similares a los niños con trastornos de glicosilación congénitos, llevó a pensar a los investigadores que quizá el Sindrome Alcohólico Fetal pudiera también ser un defecto de glicosilación transitorio con base genética.

Y no se equivocaban. El equipo, que fue elegido como uno de los Grupos de Excelencia Investigadora de la Fundación Séneca -Agencia Regional de Ciencia y Tecnología- investigó las consecuencias de la combinación de consumo de alcohol por parte de la mujer durante el embarazo y una mutación genética, para comprobar que daba lugar a un defecto durante el desarrollo embrionario.

«Precisamente el hecho de que el consumo de alcohol coincidiese con el periodo en el que el bebé se estaba formando es el motivo por el que la enfermedad aparece y tiene consecuencias permanentes en su salud. En el caso de los adultos, donde la embriogénesis fue normal, la combinación de defectos genéticos y el consumo de alcohol, puede seguir teniendo consecuencias patogénicas en sistemas específicos como la hemostasia, aumentando el riesgo trombótico», en palabras de De la Morena.

Con estos trabajos, el grupo que dirige el profesor Vicente muestra la importancia de los trastornos de glicosilación en muchas más enfermedades de las que se pensaba. Además, estos estudios ponen de manifiesto la complejidad de las enfermedades, y de cómo la susceptibilidad para desarrollar una enfermedad condicionada por elementos genéticos puede estar modulada por factores ambientales. En otras palabras, cada ser vivo es el resultado de lo que sus genes y entorno determinan. La edición génica es un futuro que sin duda llegará, pero hasta entonces, lo más sencillo es actuar sobre los elementos controlables, sobre los factores externos. Y el mensaje de este trabajo es contundente: alcohol cero durante el embarazo.