Ordenadores contra la trombosis

Hace unos días dos 'grandes' nos dejaron a una temprana edad: el cantante George Michael y la actriz Carrie Fisher, la princesa Leia de 'Star Wars'. En ambos casos la causa oficial ha sido un infarto de miocardio. Hablemos hoy de los nuevos avances de la ciencia contra una patología muy relacionada con el infarto: la trombosis, un proceso patológico por el que un agregado de plaquetas o fibrina ocluye un vaso sanguíneo y que puede tener consecuencias fatales.

Uno de los tratamientos más empleados para prevenir los coágulos de sangre, reducir los riesgos de ataque al corazón, accidente cerebrovascular y embolia pulmonar es el uso de heparina, un anticoagulante usado en varios campos de la medicina y que actúa como cofactor de la antitrombina III. Al unirse la heparina a la antitrombina III se produce una activación de esta última, lo que provoca la inhibición natural de la trombina, enzima responsable de la formación de trombos.

A pesar de que su mecanismo de actuación está bastante establecido y la heparina es ampliamente usada, en los últimos años se ha incrementado la búsqueda de nuevos fármacos que posean mayor capacidad antitrombótica que la heparina y que no tengan efectos secundarios.

Hasta ahora la estrategia seguida para el desarrollo de novedosos medicamentos ha sido la síntesis química de nuevos compuestos o la modificación de los ya existentes. Sin embargo, estas estrategias son muy costosas y la efectividad no siempre está asegurada, por lo que hay que buscar otras alternativas para el desarrollo de nuevos fármacos... y es aquí donde los ordenadores entran en escena.

En la década de 1970 los científicos Karplus, Levitt y Warshel, galardonados con el Premio Nobel de Química 2013, sentaron las bases de las metodologías teóricas que luego tradujeron a los potentes programas informáticos usados actualmente para comprender y predecir procesos químicos.

Gracias a la química computacional desarrollada por Karplus, Levitt y Warshel se pueden simular en ordenadores reacciones químicas complejas para predecir cómo pueden interaccionar determinadas moléculas o para saber si una reacción va a ocurrir o no, y este poder predictivo se emplea para muchas finalidades. Entre estas se encuentra el diseño de nuevos fármacos que puedan combatir la trombosis con mayor efectividad que los medicamentos tradicionales.

¿Cómo se ha empleado la química computacional para el desarrollo de nuevos fármacos antitrombóticos?

Son varias las proteínas (trombinas y antitrombinas) que están relacionadas con el desarrollo, prevención o cura de los infartos de miocardio, accidentes cerebrovasculares y embolias pulmonares. Pues bien, investigadores españoles y alemanes decidieron diseñar nuevos fármacos con actividad frente a antitrombina superior a la que posee la heparina, lo que aumentaría la efectividad contra la formación de trombos.

Para conseguir dicho objetivo su estrategia fue buscar una nueva molécula (ligando) que, al acoplarse a los receptores proteicos de la antitrombina, actuara como un interruptor molecular y regulara su actividad. La tarea no fue nada fácil.

¿De qué manera se puede encontrar el ligando ideal que se una a la antitrombina y disminuya la formación de trombos? ¿Es la única opción ir probando experimentalmente en el laboratorio con todos aquellos ligandos que creamos que pueden modificar positivamente la actividad de la antitrombina hasta dar con el más adecuado? ¿Qué tiempo llevaría ese proceso? ¿Hay otras formas de encontrar la aguja en el pajar?

La química computacional premiada con el Premio Nobel de Química 2013, a través del llamado cribado virtual, nos da la respuesta a todas estas preguntas.

El cribado virtual es el uso de herramientas de modelado molecular o química computacional para seleccionar, mediante computadoras, un ligando entre todos los que hay en una librería (algunas tienen decenas de millones de ligandos). Un correcto cribado nos permitirá encontrar entre todos los componentes de dicha librería, y sin necesidad de ir probando uno por uno en el laboratorio, cuáles son los ligandos óptimos para unirse a la antitrombina, capaces de modificar su actividad en mayor grado que lo que lo hace la heparina.

Para dar el primer paso que nos permita identificar aquellos candidatos a unirse con gran afinidad a una proteína diana (en nuestro caso antitrombina) es necesaria una amplia librería donde buscar ligandos y un potente ordenador que haga las simulaciones correspondientes. Las librerías empleadas para seleccionar la molécula óptima para interaccionar con la antitrombina están formadas por más de 13 millones de compuestos. ¿Se imaginan probar en el laboratorio 13 millones de compuestos experimentalmente? Imposible. De ahí que la química computacional tenga un gran valor a la hora de encontrar el fármaco adecuado contra un tipo de enfermedad. Ahorra tiempo y dinero.

Para poder procesar grandes librerías con millones compuestos, los métodos de cribado virtual deben ser lo suficientemente rápidos para poder realizar el proceso en un espacio de tiempo razonable y poder además identificar 'las agujas en el pajar'. Entre todos los métodos de cribado existentes. el grupo de investigadores españoles y alemanes emplearon la técnica de 'docking' molecular para realizar la selección del fármaco preciso. En el campo del modelado molecular, este es un método que predice la conformación preferida de una molécula, al estar unida a otra, con el fin de formar un complejo estable.

De entre los más de 13 millones de candidatos para activar la antitrombina, la molécula seleccionada para acoplarse con gran fuerza a la antitrombina con una puntuación mucho mayor que la tradicional heparina fue el TMI (D-myo-iositol 3, 4, 5, 6-tetrakisphosphate), una molécula que, además, carece los efectos secundarios que puede tener la heparina.

El proceso estaba casi acabado pero faltaba un paso crucial. Aún quedaban las pruebas de funcionalidad que demostraran que, en la práctica, el nuevo fármaco funcionaba mejor que la heparina. Para que los resultados obtenidos mediante química computacional a través de grandes ordenadores sean definitivos deben complementarse con experimentos en los laboratorios que confirmen los resultados predichos. En esta ocasión y por desgracia, dichos resultados no fueron los esperados.

A pesar de que el TMI interaccionaba fuertemente con la antitrombina, no era capaz de activarla completamente y su capacidad anticoagulante era menor que la esperada. Afortunadamente, los científicos no se rindieron y se encontraron con una grata sorpresa: la acción conjunta de la heparina y del TMI reveló un espectacular efecto sinérgico de ambas moléculas. La capacidad anticoagulante de ambos compuestos trabajando conjuntamente era espectacular, lo que abre de par en par las puertas al desarrollo y comercialización de un nuevo fármaco anticoagulante. Una vez realizados los pertinentes estudios in-vitro, en animales y finalmente en ensayos clínicos en humanos, y si todo va según lo previsto, este nuevo fármaco estará disponible para salvar miles de vidas al año.

Estimados lectores, en el artículo de hoy hemos visto cómo la química, la informática y la medicina se han unido para la lucha contra la peligrosa trombosis... y es que la ciencia moderna es pura multidisciplinariedad.