Los genes como arma contra el cáncer

Los avances en biomedicina están suponiendo, muy probablemente, la revolución científica del siglo XXI y los expertos coinciden en que el estudio de los genes es de los más destacables. En la década de los 90, leer por completo todos los genes de un ser humano llevó 10 años de trabajo y miles de millones de dolares de inversión en EE UU. Así que tuvieron claro que el camino a seguir era renovar las técnicas que se utilizan para secuenciar los genes. Surgieron distintas plataformas y, finalmente, se ha conseguido la posibilidad de estudiar todos los genes a la vez, en un solo experimento, a un coste asumible. Hoy en día es factible conocer todo tu ADN en el plazo de un par de semanas.

El siguiente paso para la comunidad científica fue analizar las muestras de miles de pacientes con cada uno de los tipos de cánceres más frecuentes para saber qué genes están alterados y son los responsables de que la célula enferme. Esto ya ha permitido la aparición de medicamentos que van dirigidos exclusivamente a esas alteraciones, presentes en ese paciente en concreto. Es lo que se llama terapia personalizada. Y, aunque queda mucho por hacer, ya existen ejemplos de que este acercamiento a la enfermedad puede mejorar la eficacia y limitar la toxicidad de las estrategias que se empleaban hasta ahora.

En el Servicio de Hematología y Oncología Médica del Hospital Morales Meseguer, que lidera el doctor Vicente Vicente, trabaja el grupo de investigación de Hemostasia y Trombosis -Grupo de Excelencia Investigadora de la Fundación Séneca y único grupo del Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) en formar parte del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Raras (Ciberer)- que estudia aquellas enfermedades cancerígenas que se originan en las células de la sangre. Quizás las más conocidas son las leucemias, pero también incluyen los síndromes mielodisplásicos, que son entidades en los que deja de funcionar la médula ósea y pueden preceder el desarrollo de las leucemias.

«Intentamos enfocar nuestros estudios con una visión a medio camino entre el laboratorio y las necesidades de los pacientes. Sabemos que, actualmente, el tratamiento en muchos casos no es tan satisfactorio como querríamos, así que nos centramos en encontrar nuevas dianas terapéuticas o predictores de respuesta que nos permitan identificar qué pacientes se van a beneficiar realmente de los fármacos de los que disponemos», como dice Andrés Jerez Cayuela, hematólogo y miembro del equipo.

Uno de los proyectos más recientes en los que están inmersos está relacionado con la leucemia mielomonocítica crónica, una enfermedad maligna que se origina en la 'fábrica de la sangre', la médula ósea. «Hace que se dejen de formar glóbulos rojos, blancos y plaquetas y por eso el paciente suele presentarse muy cansado -por la anemia-, con infecciones frecuentes -por la bajada de defensas- o con sangrados -por faltarle plaquetas-. Forma parte de los síndromes mielodisplásicos, que engloban a todas estas enfermedades en las que la médula ósea deja de producir células normales», explica Jerez.

Suelen ser pacientes de edad avanzada en los que se hace necesario que reciban transfusiones para suplir lo que no producen. Y dado el envejecimiento de la población, cada vez aparecen más casos. En el Hospital Morales Meseguer de Murcia, en 2017, fueron diagnósticados ocho casos de leucemia mielomonocítica crónica y 20 de síndromes mielodisplásicos. «Son un grupo muy heterogéneo de pacientes pero, en aquellos casos graves, en los que no se les puede ofrecer un trasplante, la supervivencia se acorta de manera relevante», avisa.

Y ahí entra en juego el gen BAP1. Según el investigador del IMIB, «como suele ocurrir, se le han ido descubriendo nuevas funciones. Inicialmente se describió como una deubiquitinasa, pero diversos grupos han puesto de manifiesto su relevancia en la reparación de las lesiones del ADN que afectan a la doble cadena. Ello lo hacía un gen muy interesante para su estudio en estas enfermedades de la sangre, en las que es frecuente encontrar en las células leucémicas que los cromosomas están lesionados».

Además, señala que un grupo americano «ya encontró en modelo animal cómo al disminuir experimentalmente la expresión de BAP1 podía desencadenar que la médula ósea de esos ratones se tornara defectuosa».

Uniéndolo todo bajo un mismo marco, el equipo de Vicente Vicente obtuvo el apoyo de la Fundación Séneca -Agencia Regional de Ciencia y Tecnología- para desarrollar el proyecto 'BAP1 en leucemia mielomonocítica crónica: infraexpresión patogénica y reguladores epigenéticos'.

El estudio, iniciado en 2015, se centra en la leucemia mielomonocítica crónica. Andrés Jerez apunta que la idea detrás de los objetivos de la investigación procede de un concepto sobre las células tumorales que viene ya del siglo pasado. «Las células tumorales tiene defectos en su forma de reparar los genes, por eso presentan mutaciones o alteraciones en los cromosomas. Pero, por otro lado, esos defectos no pueden ser los suficientemente serios como para hacer inviable que la célula sobreviva. Así que intentamos encontrar qué parte de la reparación del ADN está afectada, qué vías alternativas están utilizando las células malignas para sobrevivir e intentar determinar si podemos aprovecharnos de esas debilidades para combatirlas».

La financiación de la Fundación Séneca les ha permitido explorar cómo funciona la reparación del ADN de manera global en los pacientes con leucemia y otras enfermedades relacionadas. Las técnicas de estudio genético reciente les permiten explorar cómo funcionan todos ellos, a diferencia de hace unos años, donde tenían que ir seleccionando candidatos y los experimentos eran más laboriosos y la obtención de datos mucho más lenta.

«En concreto -apunta Jerez- lo que hemos llevado adelante es la secuenciación del ARN de las células malignas para determinar cuáles de las distintas vías de reparación están afectadas y cómo determinan la aparición de mutaciones. También es importante para nosotros comparar entre los distintos subgrupos de enfermedades en los que falla la médula ósea. Puede que el hecho de que los tratamientos, ahora mismo, no tengan éxito siempre, sea debido a que estamos tratando de la misma manera enfermedades diferentes».

El proyecto, liderado desde Murcia, ha permitido a los investigadores colaborar con grupos de trabajo con intereses similares, tanto nacionales como internacionales. Desde el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras, el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca, a la Universidad de Mánchester y la Cleveland Clinic en Estados Unidos. Todos han aportado muestras de pacientes y se ha aprovechado su grado de conocimiento experto en determinadas parcelas del análisis genético.

Jerez explica que en Murcia, además de contar con los compañeros de su servicio y del IMIB, el grupo incluye a dos investigadoras, Ana María Hurtado López y Tzu Chen-Liang, y precisamente este mes, la revista 'British Journal of Haematology', ha aceptado un artículo en el que presentan buena parte de los resultados de esta investigación.

En el caso del equipo del Morales Meseguer, su aportación al proyecto era la de ver en consulta o planta a los pacientes con este tipo de enfermedades, diagnosticarles y tratarles. «Les pedimos si nos permiten utilizar su ADN y sus datos clínicos para investigación, que ha tenido que pasar primero por el visto bueno del Comité de Ética en Investigación. Posteriormente, en los laboratorios tanto del Morales Meseguer, como del Centro de Hemodonación-IMIB, hacemos buena parte de los experimentos que necesitamos».

El hematólogo asegura que «ningún paciente nos ha dicho que no», lo que, como él mismo advierte, «dice muchísimo de la generosidad de nuestra gente».

La importancia de este trabajo radica en que, hasta el momento, el único tratamiento que puede curar de manera definitiva esta enfermedad es un trasplante de médula ósea. Y aunque los avances en el trasplante han permitido que se lleve a cabo con mejores resultados en más pacientes, lo cierto es que en pacientes con una edad avanzada o que tengan otros problemas de salud no existe esa posibilidad, pues los riesgos pueden superar los potenciales beneficios.

Y, precisamente, estos pacientes en los que la médula ósea enferma y se desgasta, suelen ser pacientes con esas características. Así que urge encontrar más estrategias eficaces.